INSULINO RESISTENZA: SINTOMI, CAUSE E DIAGNOSI

Cos’è l’insulino resistenza

L’insulina è un ormone scoperto circa 100 anni fa con il compito di regolare i livelli di zucchero nel sangue, regolare la vasodilatazione, la crescita cellulare e il metabolismo delle proteine.

Quando la reattività del tessuto bersaglio allo stimolo insulinico è ridotta, si parla di resistenza all’insulina (insulino resistenza), una condizione fisiopatologica complessa che comporta:

• Ridotta sensibilità all’insulina delle cellule (le cellule risultano ‘’sorde’’ all’ormone)
• Ridotta capacità di inibire la produzione di glucosio
• Ridotta Stimolazione dell’eliminazione periferica di glucosio

Queste situazioni sono spesso accompagnate ad un eccesso di insulina nel sangue (iperinsulinemia) necessaria per mantenere a livelli accettabili lo zucchero nel sangue.

In pratica, quando la glicemia ematica sale dopo un pasto, il pancreas produce l’insulina, che, una volta attivata e immessa nel sangue, ha il compito di abbassare a livelli fisiologici il glucosio ematico. Quando, però, le cellule bersaglio dell’insulina rimangono ‘’sorde’’ all’azione dell’ormone, queste non possono far entrare glucosio al loro interno, il quale rimane nel circolo ematico causando un aumento della glicemia. Nel frattempo le cellule β del pancreas, che si trovano in particolari aree del pancreas (Isole di Langherans) continuano a produrre insulina per abbassare la glicemia.

Questo circolo vizioso non può che sfociare in un aumento sia dell’ormone insulina che dello zucchero nel sangue, causando nel lungo periodo il diabete mellito di tipo 2 (DM2).

L’Insulino resistenza comporta inoltre un accumulo anomalo di lipidi e aumento delle attività di decomposizione dei lipidi stessi negli adipociti (cellule deputate all’accumulo di grasso), condizioni che portano inevitabilmente a quella che viene definita sindrome metabolica (SM).

Sindrome metabolica

La SM, detta anche sindrome da insulino-resistenza o sindrome x, è caratterizzata dalla presenza contemporanea di almeno 3 delle 5 condizioni:

• Glicemia: >100 mg/dl
• Circonferenza addominale (indicativa della quantità di grasso depositato in zona addominale): >102 cm per gli uomini e >88 cm per le donne
• Pressione: > = 130/85 mmHg
• Trigliceridi: >= 150 mg/dl
• Colesterolo HDL: <40 mg/dl per gli uomini e <50 mg/dl per le donne

Tenere monitorati questi parametri è importante perché rappresentano fattori di rischio cardiovascolare, sia nel caso in cui si sia a rischio, sia nel caso in cui la diagnosi di SM sia già stata effettuata.

È importante però sottolineare che questi valori non sono universalmente accettati, probabilmente per le differenze genetiche, economiche e di stili di vita che appartengono ad ogni Paese.

Insulino Resistenza e malattie metaboliche

L’insulino resistenza è un potente fattore di rischio per l’insorgenza e lo sviluppo di diverse patologie croniche, elencate qui di seguito:

 Fonte: The crucial role and mechanism of insulin resistance in metabolic disease, Front Endocrinol (Lausanne). 2023

DIABETE MELLITO: A differenza del diabete mellito di tipo 1 di origine autoimmune, il DM2 è caratterizzato da una difettosa secrezione di insulina da parte di cellule specializzate del pancreas. In condizioni normali, l’aumento del glucosio ematico successivo all’ingestione di cibo comporta il rilascio dell’ormone necessario per mantenere la normale tolleranza al glucosio. Con l’insulino resistenza, l’ipernutrizione continua innesca un circolo vizioso di iperinsulinemia e resistenza all’insulina, che alla fine porta all’esaurimento delle cellule beta del pancreas. Esistono numerose prove che suggeriscono che sia l’insulino resistenza che il DM2 sono associati all’obesità, in particolare all’elevata percentuale di grasso intra-addominale e intraepatico, fattore di primaria importanza per lo sviluppo di malattie metaboliche.

TUMORE: Numerose evidenze sperimentali, epidemiologiche e cliniche suggeriscono che l’insulino resistenza e l’iperinsulinemia sono positivamente associate all’aumento dello sviluppo di alcuni tipi di tumore, come quello alla mammella, colon retto, prostata, pancreas, corticosurrenale ed endometrio. Inoltre, uno studio osservazionale ha evidenziato che un elevato HOMA-IR è associato a mortalità per tutte le cause, soprattutto nelle donne in postmenopausa. Sebbene i meccanismi biologici alla base di queste associazioni non siano ancora ben chiariti, è chiaro che l’insulino resistenza è strettamente associata ad un aumento del grasso viscerale e ad infiammazione sistemica, fattori che favoriscono la creazione di un ambiente prono alla tumorigenesi. Studi recenti sottolineano l’importanza della relazione tra microbiota intestinale, insulino resistenza e cancro, a causa della disbiosi intestinale.

MALATTIE CARDIOVASCOLARI (CVD): Studi recenti evidenziano che l’insulino resistenza è un fattore di rischio chiave per le malattie cardiovascolari (CVD) e cerebrovascolari in diverse popolazioni, con o senza diabete. La forte associazione tra insulino resistenza e CVD può essere dovuta al fatto che il cuore è un organo bersaglio per l’insulina, che richiede un maggiore consumo energetico. Quando si verifica insulino resistenza, la normale funzione del cuore viene compromessa, aumentando l’incidenza di CVD.

STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA (NAFLD): La NAFLD è caratterizzata da un eccessivo accumulo di lipidi nelle cellule del fegato (epatociti). È stato riscontrato che un’elevata insulino resistenza è il predittore più importante della NAFLD sia nei soggetti obesi che magri. Gli studi hanno dimostrato che i livelli sierici di insulina sono fortemente associati all’infiammazione epatica. L’iperinsulinemia può aumentare la lipogenesi epatica e contribuire all’accumulo di lipidi, impedendo la capacità dell’insulina di inibire la produzione epatica di glucosio. Il rischio di sviluppo di DM2 è maggiore nei pazienti con NAFLD.

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO (PCOS): La PCOS è una malattia endocrina ginecologica complessa, caratterizzata da iperandrogenismo, menoxenia, disfunzione ovulatoria e infertilità. Uno studio su adolescenti obese indica che una PCOS associata ad alti livelli di androgeni presenta il maggior grado di insulino resistenza e infiammazione. Un dato allarmante è che l’insulino resistenza ha effetti deleteri a lungo termine sul metabolismo delle donne con PCOS e, indipendentemente dall’obesità, il 50% dei pazienti con PCOS sviluppa insulino resistenza.

Cause dell’insulino-resistenza

La patogenesi dell’insulino resistenza è il risultato dell’interazione tra fattori ambientali (obesità, utilizzo di farmaci e invecchiamento) e genetici (mutazioni: struttura anormale dell’insulina, difetti genetici nel sistema di segnalazione dell’insulina, ecc.). È dunque importante sottolineare che il nostro stile di vita è il modo migliore per prevenire l’insulino resistenza. Infatti, l’insulino resistenza indotta da obesità comporta un assorbimento aumentato di glucosio nel tessuto epatico e nei muscoli scheletrici, inibendo la produzione epatica di glucosio e aumentando l’infiltrato adipocitario a livello di fegato e muscoli. Negli individui obesi, soprattutto quelli con obesità addominale, l’aumento del tessuto adiposo tende ad essere più lipolitico, con conseguente aumento dei livelli di acidi grassi liberi e accumulo di grasso tra le cellule. Questi grassi liberi possono aumentare l’infiammazione cronica e il rilascio di fattori proinfiammatori (TNF-α, IL-6 e PCR) che causano insulino resistenza a livello del fegato, nel muscolo e nel tessuto adiposo. Anche l’invecchiamento è un fattore importante nell’aumentare la suscettibilità all’insulino resistenza, poiché con l’avanzare dell’età si verifica una diminuzione della secrezione di insulina e una progressiva riduzione della tolleranza al glucosio, nonché un aumento dell’insulino resistenza dovuto a sarcopenia, eccesso di adiposità e osteoporosi.

Diagnosi e sintomi associabili all’insulino resistenza:

Per fare una diagnosi di insulino resistenza esistono 3 metodi principali:

1. Test di Intolleranza al Glucosio (carico orale da glucosio): vengono somministrati 75g di glucosio puro per via orale e dopo 2 ore vengono misurati i livelli di glucosio del sangue
2. Indice HOMA, specifico per l’insulino resistenza
3. Misurazione diretta di insulina nel sangue a digiuno

Ci sono però sintomi e segni, tra i quali:

• Fame
• Letargia
• Difficoltà di concentrazione
• Pressione elevata
• Alti livelli di colesterolo
• Aumento di peso, soprattutto aumento della circonferenza addominale

Non sempre i sintomi e i segni sono evidenti; molto spesso la diagnosi avviene in modo casuale, durante esami specialistici prescritti per altre motivazioni, oppure grazie all’osservazione attenta del professionista che individua fattori di rischio noti (peso corporeo, BMI, accumulo di tessuto adiposo a livello del ventre e dislipidemia).

Trattamento dell’insulino resistenza

Lo stile di vita moderno è caratterizzato da un ridotto dispendio energetico, consumo di cibo spazzatura, orari dei pasti irregolari e stress psicologico cronico. Modificare lo stile di vita è di primaria necessità, innanzitutto attraverso una perdita di peso: è sufficiente perdere tra il 7-10% del proprio peso per ottenere risultati tangibili. È importante anche praticare attività fisica: 150 minuti di esercizio fisico di moderata intensità a settimana sono molto efficaci nella prevenzione e nel trattamento dell’insulino resistenza e del DM2. I trattamenti farmacologici dovrebbero essere utilizzati solo come ultima risorsa e non come primo e unico approccio.

BIBLIOGRAFIA:

• Xuefei Z et al, The crucial role and mechanism of insulin resistance in metabolic disease, Front Endocrinol (Lausanne). 2023
• Bugianesi E et al, Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology (2005)
• Park SE et al, Biomarkers of insulin sensitivity and insulin resistance: Past; present and future. Crit Rev Clin Lab Sci (2015)
• Milburn et al, Application of metabolomics to diagnosis of insulin resistance. Annu Rev Med (2013)
• Younossi ZM et al, The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol (2019)